Anti-fertőző kemoterápiás gyógyszerek alkalmazása vese- és májelégtelenségben szenvedő betegeknél

Károsodott májműködés - a fő metabolizáló szerv - esetén egyes antibiotikumok (makrolidok, linkozamidok, tetraciklinek stb.) Inaktiválása jelentősen lelassulhat, ami a vérszérumban a gyógyszerek koncentrációjának növekedésével és toxikus hatásuk fokozott kockázatával jár. Ezenkívül májelégtelenség esetén a májat is veszélyeztetik az ilyen AMP-k nemkívánatos hatásai, ami a hepatociták további diszfunkciójához vezet, és veszélyt jelent a májkóma kialakulására. Ezért a májban metabolizált AMP-k májelégtelenségének klinikai és laboratóriumi jeleivel (megnövekedett bilirubinszint, transzamináz aktivitás, koleszterinszint változás, fehérje metabolizmus) dóziscsökkentést kell biztosítani. Nincsenek azonban egységes ajánlások az adagolási rend korrekciójára és egyértelmű kritériumok, amelyek meghatározzák a dózis csökkentésének mértékét a májelégtelenség megnyilvánulásainak súlyosságától függően. Minden egyes esetben össze kell hasonlítani az AMP rendeltetésszerű használatának kockázatait és előnyeit.

Az AMP-k és metabolitjaik késleltetett kiválasztása veseelégtelenségben növeli toxikus hatásuk kockázatát mind az egyes rendszerekre, mind a test egészére nézve. Leggyakrabban a központi idegrendszer, a vérképző és a szív- és érrendszer érintett. Az AMP-k és metabolitjaik kiválasztása a vizelettel a glomeruláris filtráció állapotától, a tubuláris szekréciótól és a visszaszívódástól függ. Veseelégtelenség esetén sok AMP felezési ideje többször meghosszabbítható. Ezért a vizelettel aktívan kiválasztódó gyógyszerek (aminoglikozidok, β-laktámok stb.) Felírása előtt meg kell határozni a kreatinin-clearance-t, és ha csökken, vagy csökkenteni kell az antibiotikumok napi adagját, vagy növelni kell az egyes injekciók közötti intervallumokat. Ez különösen igaz dehidrációval járó súlyos veseelégtelenség esetén, amikor még az első adagot is csökkenteni kell. Bizonyos esetekben súlyos ödéma esetén a szokásos (vagy némileg túlértékelt) kezdő dózisra lehet szükség, amely lehetővé teszi a gyógyszer túlzott eloszlását a testnedvekben, és eléri a kívánt koncentrációt (baktericid vagy bakteriosztatikus) a vérben és a szövetekben..

A táblázat az AMP dózisait mutatja, a veseelégtelenség súlyosságától függően. Néhány gyógyszer nem szerepel a táblázatban, és az adagolási módszer leírását a megfelelő AMP-n található információk tartalmazzák.

Asztal. Fertőzésellenes gyógyszerek adagolása vese- és májelégtelenségben szenvedő betegeknél
DrogA kreatinin-clearance dózisának módosítása *Májelégtelenség esetén módosítani kell az adagolást **
> 50 ml / perc10-50 ml / perc80 ml / perc - 100% 6-12 óránként
50-80 ml / perc - 100% 24-72 óránként
100% 3-7 naponta egyszer100% 7-14 naponta egyszer-
Teikoplanin> 60 ml / perc - 100% 24 óránként A 40-60 ml / perc tartományban - 100% 24 óránként 4 napig, majd 50% 24 óránként0,8 x szérum kreatinin (μmol / l)

A női kreatinin clearance = 0,85 x a férfi kreatinin clearance

Gyógyászati ​​májkárosodás antibakteriális szerek alkalmazásakor

Figyelembe vesszük a gyógyszerekre kifejtett hepatotoxikus reakciók epidemiológiáját, mechanizmusait és kockázati tényezőit, az antibakteriális szerek által okozott májkárosodás klinikai és morfológiai megnyilvánulásait..

Felülvizsgálták a gyógyszerek hepatotoxikus reakcióinak epidemiológiáját, mechanizmusait és kockázati tényezőit, a gyógyszerek által okozott májkárosodások klinikai és morfológiai bemutatását.

A kábítószerekre (drogokra) vonatkozó hepatotoxikus reakciók fontos helyet foglalnak el a kábítószerekkel összefüggő morbiditás és halálozás struktúrájában a lakosság körében, és a kábítószerekkel kapcsolatos szabályozási döntések meghozatalának fő oka, ideértve a piacról történő visszahívást is [1, 2]. Az akut májkárosodás (DIL) több mint 1200 gyógyszert okozhat [3], amelyek közül 200 potenciálisan hepatotoxikus [4]. Farmakepidemiológiai vizsgálatok szerint a DILI-t leggyakrabban paracetamol, nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), antimikrobiális szerek és a központi idegrendszert befolyásoló gyógyszerek okozzák, ami nemcsak potenciális hepatotoxicitásuknak, hanem széleskörű alkalmazásuknak is köszönhető [5, 6]. Az elmúlt években a fogyasztás növekedésének növekedése miatt a növényi készítmények és étrend-kiegészítők okozta DILI-k növekedését figyelték meg az egész világon [5-7].

A DILI epidemiológiája antibakteriális gyógyszerek alkalmazásával

Az Egyesült Államokban az összes DILI 45,5% -át és a gyógyszer által kiváltott májelégtelenség 46,0% -át antimikrobiális gyógyszerek okozzák [5, 9]. Közülük a DILI kiváltó okai a vezető helyen a széles körben alkalmazott antibakteriális szerek, köztük a tuberkulózisellenes, az amoxicillin / klavulanát és a flukloxacillin között találhatók [9]..

Az antibiotikumok által kiváltott hepatotoxikus reakciók többsége tünetmentes és átmeneti. Antibakteriális szerekkel történő súlyos hepatotoxikus reakciók előfordulási gyakorisága általában kevesebb, mint 5 100 000 receptnél [11]. Májelégtelenség esetei a legtöbb gyógyszer kezelésében, a forgalomból kivont trovafloxacin és telitromicin kivételével, rendkívül ritkán fordulnak elő.

A hepatotoxicitás mechanizmusai és kockázati tényezői

Számos antibakteriális gyógyszer dózistól függő toxikus májkárosodást okozhat, amely egyszerre fordulhat elő egyszeri nagy dózis bevételekor, és nagy kumulatív dózisban is, amely a szervezet tartós használatával halmozódik fel. Dózisfüggő DILI-ket leggyakrabban nagy tetraciklinek dózisainak intravénás beadásával figyeltek meg, főleg terhesség alatt vagy a szülés utáni időszakban [12], azonban saját hepatotoxicitása bizonyos mértékben jellemző az antibakteriális gyógyszerek más csoportjaira. Az antibakteriális szerek alkalmazásával kialakuló DILI-k többsége azonban idioszinkratikus [5].

Úgy gondolják, hogy az idioszinkratikus reakciók alapja egy olyan genetikai hajlam, amely több gén polimorfizmusával társul, amelyek szabályozzák a gyógyszerek anyagcseréjében és transzportjában szerepet játszó enzimek aktivitását, bizonyos HLA antigének jelenlétét, a citokinek túltermelését és a mitokondriális DNS mutációkat [13]. Különösen ezt a feltételezést támasztja alá a HLA-B * 5701 allél jelenléte és a flukloxacillin által kiváltott májkárosodás közötti szoros összefüggés [14]. Úgy tűnik azonban, hogy a DILI kialakulása több kockázati tényező kombinációját igényli, beleértve a nem genetikai tényezőket is. Ez utóbbiak közé tartozik a nem, az életkor, a beteg táplálkozási állapota, az alkoholfogyasztás, a kezdeti májkárosodás és az ezzel járó betegségek (például cukorbetegség és HIV-fertőzés) jelenléte, a gyógyszer-anyagcsere mértéke és útja, gyógyszerkölcsönhatások [13, 15]. Meg kell jegyezni, hogy az idioszinkratikus DILI (ILI) fenti kockázati tényezőinek nem mindegyikét ismerik el általánosan, néhányuk szerepéről - például a krónikus alkoholfogyasztásról, az egyidejűleg előforduló betegségek jelenlétéről, sőt a kezdeti májkárosodásról - továbbra is vitát folytatnak..

Az idioszinkratikus reakciók, ellentétben a gyógyszer saját toxikus hatása által kiváltott reakciókkal, dózistól függetlenek. Ez azonban csak bizonyos keretek között igaz. A gyógyszerek napi adagja és az ILI előfordulása közötti összefüggést legalább két tanulmány azonosította [16]. Különösen kimutatták, hogy a 10 mg / nap alatti dózisban felírt gyógyszerek ritkán okoznak ILI-t [17], és az ILI 598 esetének elemzésének eredményei arra utalnak, hogy ennek a szövődménynek az előfordulása, valamint kedvezőtlen kimenetele jelentősen csökken az ha a gyógyszer napi adagja nem haladja meg az 50 mg-ot [18]. Ezenkívül az Egyesült Államokban a májtranszplantációt igénylő akut gyógyszer okozta májelégtelenség (kivéve a paracetamol alkalmazásával járó eseteket) 81% -át a napi 50 mg-nál nagyobb dózisban alkalmazott gyógyszerek okozták [19]..

A DILI fejlődésének egyik fő mechanizmusa az olyan reaktív gyógyszer-metabolitok képződése, amelyek képesek endogén makromolekulákhoz kötődni és közvetlen toxikus vagy közvetett immunológiai hatást gyakorolni a májra [10]. Ezt támasztják alá egy nemrégiben készült amerikai tanulmány eredményei, amelyek a 207 leggyakrabban felírt orális gyógyszerrel elemezték a hepatotoxicitás kockázatát [18, 20]. Kiderült, hogy azok a gyógyszerek, amelyek több mint 50% -ban metabolizálódnak a májban, lényegesen gyakrabban társulnak az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintjének több mint háromszorosával, a normál, a májelégtelenség, a májtranszplantáció és a halálesetek felső határához képest kevésbé intenzív anyagcserével. A májban nem metabolizálódó 12 gyógyszer, köztük a cefdinir, cefprozil, cephalexin és cefuroxim antibiotikumok alkalmazásakor egyetlen májelégtelenséget vagy transzplantációt, valamint halálos DILI-t sem azonosítottak. Ezenkívül bizonyíték van a gyógyszer metabolizmusában szerepet játszó citokróm P450 izoenzimek és a DILI kialakulása közötti kapcsolatra. Ez utóbbiak gyakrabban okoznak olyan gyógyszereket, amelyek biotranszformáción mennek keresztül a CYP 2C9 és a CYP 2C19 részvételével, mint a CYP3A és a CYP2D6 [16, 21]. Egyes gyógyszerek megváltoztathatják más gyógyszerek hepatotoxikus potenciálját azáltal, hogy indukálják vagy gátolják a citokróm P450 enzimeket, ami mérgező metabolitok felhalmozódásához vezet [2]. A legerősebb enziminduktorok a rifampicin és az epilepszia elleni gyógyszerek, valamint az alkohol és a dohányzás. A májenzimek gátlását 14 tagú makrolidok (eritromicin, klaritromicin), gombaellenes szerek és antiretrovirális gyógyszerek okozhatják a proteázinhibitorok csoportjából. Az ilyen gyógyszerkölcsönhatások hátterében fellépő DILI klasszikus példája a hepatitis, izoniazid és rifampicin együttes alkalmazásával [22]. Két hepatotoxikus gyógyszer kombinációjának alkalmazása esetén a DILI kockázata hatszorosára nőhet [23].

Az antibakteriális szerek által okozott gyógyászati ​​májkárosodás klinikai és morfológiai megnyilvánulásai

A DILI klinikai és morfológiai megnyilvánulásai a májenzimek tünetmentes emelkedésétől a fulmináns elégtelenségig és a dekompenzált májcirrózisig terjednek. Az akut DILI általában három fő formára oszlik: hepatocelluláris, kolesztatikus és kevert. A Svéd Regisztráció szerint a legmagasabb mortalitás (12,7%) a hepatocelluláris elváltozásra jellemző, ezt követi a kolesztatikus forma (7,8%) és a kevert (2,4%) [24]. Meg kell jegyezni, hogy ugyanaz a gyógyszer a DILI különböző formáit okozhatja. Az amoxicillin / klavulanát okozta hepatotoxicitás 69 esetének prospektív elemzése azt mutatta, hogy a DILI formája függhet a használat időtartamától: a kezelés első hetében a hepatocelluláris elváltozás dominál, a második vagy a harmadik héten kolesztatikus, és hosszabb terápiával keverve [25]..

Krónikus májkárosodás a betegek 5–6% -ában alakulhat ki [26]. Bizonyos esetekben a krónikusság még a gyógyszerek időben történő megvonása esetén is megfigyelhető, azonban a fő kockázati tényező nyilvánvalóan a gyógyszerek folyamatos használata májműködési zavarok jeleinek jelenlétében [27].

Béta-laktám antibiotikumok

A penicillinek túlnyomórészt májsejtes elváltozásokat okoznak, bár alkalmazásuk során ductopeniával járó kolesztázis eseteit is leírták [10]. A kolesztatikus hepatitis jellemzőbb a félszintetikus antistaphylococcus oxipenicillinekre (flukloxacillin, oxacillin stb.). A DILI-k rendkívül ritkán fordulnak elő ampicillinnel, ritkán benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel és amoxicillinnel [10]. Az Egyesült Királyság farmakovigilanciai adatai szerint az amoxicillinnel szembeni hepatotoxikus reakciók gyakorisága 0,1–0,2–3,0 / 100 000 recept [12, 40].

Az amoxicillinnel / klavulanáttal és a flukloxacillinnel van a legnagyobb hepatotoxicitási lehetőség a penicillinek között. Az amoxicillin / klavulanát alkalmazása esetén a hepatotoxicitás kockázata 5–9-szer nagyobb, mint az amoxicillin esetében [40–42], az összes észlelt antibiotikum által kiváltott májelváltozás 13–23% -a társul alkalmazásához [1, 25, 42, 43]. Az Egyesült Királyságban végzett nagy populáció-alapú eset-kontroll vizsgálatban az amoxicillin / klavulanát alkalmazásával a hepatotoxikus reakciók kialakulásának korrigált esélyaránya (OR) (az antibiotikum nélküli kezeléshez képest) 94,8 (95% CI 27,8-323,0) [23]. Osztrák szakértők szerint az amoxicillin / klavulanát hepatotoxikus reakcióinak gyakorisága 17/100 000 recept, és meghaladja a trovafloxacin (5,6: 100 000) és a forgalomból kivont telitromicin és (5,5: 100 000) esetében tapasztaltakat, amelyek alkalmazása a hepatotoxicitással összefüggésben sok ország szabályozó hatóságai korlátozzák [2]. Az amoxicillin / klavulanát kezelés alatt a DILI kialakulásának fő kockázati tényezői a 65 év feletti életkor, valamint a hosszú és ismételt kezelések [25, 40]. Mindkét kockázati tényező kombinációja esetén az akut DILI előfordulása 1000 betegnél elérheti az 1-et [40]. Az amoxicillin / klavulanát az antibiotikumok között is vezető szerepet játszik a DILI-vel kapcsolatos kórházi kezelések tekintetében [1]. Sárgaság az amoxicillin / klavulanát alkalmazásával 9,91 eset / 100 000 találkozás gyakoriságával alakul ki [44]. Kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a női nem és az időskor..

Az amoxicillinnel / klavulanáttal végzett kezelés során a DILI klinikai és morfológiai megnyilvánulása, amint azt fentebb említettük, függhet a kezelés időtartamától, valamint az életkortól - a hepatocelluláris elváltozások inkább a fiatal betegeknél, míg az időseknél kolesztatikusak vagy kevertek [25]. Két tanulmány összefüggést tárt fel a DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 haplotípus és az amoxicillin által kiváltott kolesztatikus hepatitis között [45, 46]..

Noha a betegek többségének jó prognózisa van az amoxicillin / klavulanát által okozott májkárosodásra, a prospektív tanulmány eredményei szerint a betegek 7% -ánál gyenge eredmények (tartós károsodás, májtranszplantáció vagy halál) figyelhetők meg [25]. Mivel a hepatotoxicitás kockázata elsősorban a klavulánsavval társul, maximális napi adagja felnőtteknek és 12 évesnél idősebb gyermekeknek 600 mg / napra korlátozódik, 12 év alatti gyermekek esetében - 10 mg / testtömeg-kg [47]..

A brit populációs tanulmány szerint a flucloxatsallin által kiváltott májelváltozások előfordulása 1,8 / 100 000 recept (vagy 2,6 / 100 000 fogyasztó) [23], osztrák szakértők számításai szerint - 8,5 / 100 000 recept [2], a gyakoriság sárgaság - 3,6 / 100 000 kinevezés [44]. Amint fentebb említettük, a flukloxacillin által kiváltott májkárosodás szoros összefüggésben van a HLA-B * 5701 allél jelenlétével. A DILI azonban a flukloxacillin szedése alatt csak a HLA-B * 5701 500–1000 hordozójának egyikében fejlődik ki, ami megerősíti azt a feltételezést, hogy a hepatotoxicitás előfordulásához genetikai és egyéb kockázati tényezők komplex hatása szükséges [14]..

A cefalosporinok használata, kivéve a ceftriaxont, amely pszeudolithiázist okoz (lásd a "Legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális szerek által okozott hepatotoxikus reakciók gyakorisága és jellemzői [10]" című táblázatot a 32-33. Oldalon), rendkívül ritkán társul hepatotoxikus reakciókhoz..

A ceftriaxon, a cefuroxim, a cefazolin, a cefotaxim, valamint a karbapenemek és az aztreonam kezelésében akut májelégtelenség egyedi eseteit írták le [2]. A májban nem metabolizálódó gyógyszerek esetében a DILI kialakulásának kockázata alacsony [21].

Makrolidok és ketolidok

A makrolidok biztonságos gyógyszerek közé sorolhatók, mivel azok hepatotoxikus potenciálját, amely főleg kolesztatikus hepatitisben nyilvánul meg, 100 ezer betegre becsülik 3,6 esetben. Nagy dózisban és / vagy hosszú távú alkalmazás növelheti a májműködési zavar kockázatát [48]. A CYP3A4-nel való kölcsönhatás képességétől függően az összes makrolid három fő csoportra osztható: 1) ennek az izoenzimnek az erős inhibitorai (troleandomicin, eritromicin és klaritromicin); 2) a CYP3A4-re gyengébben ható gyógyszerek (midekamicin, josamicin és roxitromicin) és 3) olyan gyógyszerek, amelyek nem befolyásolják a CYP3A4 aktivitását (azitromicin, spiramicin és diritromicin) [49]. Az első csoportba tartozó gyógyszerek a CYP3A4 részvételével metabolizálódnak, és N-demetilezés útján reaktív nitrozoalkánokat képeznek, amelyek kötődnek a citokróm P450-hez. A metabolit és az enzim aktív központja között komplex képződése kovalens kötésen keresztül történik, ami utóbbi aktivitásának visszafordíthatatlan gátlásához vezet. A második csoport gyógyszerei kisebb mértékben alkotnak komplexeket, a harmadik csoport egyáltalán nem képez komplexeket citokrómmal. Úgy gondolják, hogy a reaktív metabolitok képződése és a gyógyszerkölcsönhatások miatt a hepatotoxicitás kockázata az eritromicin és a troleandomicin esetében a legmagasabb (különösen hosszan tartó alkalmazás és / vagy nagy dózisok esetén), és elhanyagolható az azitromicin, spiramicin és diritromicin esetében [48]..

Az eritromicin különböző észterei eltérő hepatotoxicitási potenciállal rendelkeznek, és ettől a mutatótól függően a következő sorrendben vannak elrendezve: etil-szukcinát> észterát> sztearát> propionát [2]. Általában a hepatotoxikus reakciók kockázatát az eritromicin alkalmazásakor meglehetősen magasnak értékelik [50]. Számos vizsgálatban a transzaminázok szintjének növekedését figyelték meg azoknak a betegeknek a 15% -ánál, akik 2 hétnél hosszabb ideig eritromicint, hepatitist - 2% -nál kaptak [51, 52]. Néhány fejlett farmakovigilancia-rendszerrel rendelkező országban az eritromicin a spontán jelentések elemzésének eredményei szerint a hepatotoxikus reakciók gyakoriságában megelőzi az amoxicillint / klavulanátot, flukloxacillint és más antibakteriális szereket [53]. A WHO farmakovigilanciai adatbázisának elemzése, amely spontán jelentéseket kap a gyógyszer mellékhatásairól a világ minden tájáról, azt is kimutatta, hogy az eritromicin a ceftriaxonnal és a minociklinnel együtt a 15 gyógyszer egyike a leggyakrabban hepatotoxikus reakciókkal társuló gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél., és a második helyen áll (a rifampicin után) az újszülötteknél leggyakrabban DILI-t okozó antibiotikumok között [54].

A DILI előfordulása az eritromicin hatása alatt, a klinikai vizsgálatok eredményei és a farmakovigilanciai adatok alapján számolva, 3,6 / 100 000 recept volt [2, 11]. Hasonló adatokat nyertek egy retrospektív kohortos vizsgálatban, amely az eritromicin alkalmazásával összefüggő kolesztatikus sárgaság kialakulásának kockázatát értékelte (3,6 / 100 000 felhasználó) [55].

Az eritromicin által kiváltott DILI prognózisa általában kedvező, és a halálozás rendkívül ritka [24, 53]. Egy brit vizsgálat eredményei szerint 1 millió beteg közül 2,28-nak, aki 10 napos gyógyszeres kezelésben részesült, akut hepatitis miatt kórházi kezelésre van szükség [56].

Kevesebb adat van a klaritromicinről, de a közzétett esetek azt sugallják, hogy annak az eritromicinhez hasonló hepatotoxicitási profilja van, és úgy tűnik, hogy a DILI hasonló kockázatával jár [57, 58]. Különösen egy brit populációalapú tanulmányban a klaritromicinnel végzett hepatotoxicitás korrigált esélyaránya még valamivel magasabb volt, mint az eritromiciné (6,1 és 5,3) [23]. Hasonló eredményeket kaptak osztrák szakértők, amikor kiszámították a klaritromicin hepatotoxicitásának gyakoriságát 100 000 receptenként [2]. 3,8 volt (szemben az eritromicin 3,6 -jával). Idős betegeknél, ha nagy dózisú gyógyszert szednek, reverzibilis kolesztatikus hepatitis alakulhat ki [57]. Fulmináns májelégtelenség, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is leírtak [57-60], valamint a progresszív kolesztatikus májkárosodás következtében bekövetkezett halálesetet egy 59 éves, cukorbetegségben szenvedő és krónikus veseelégtelenségben szenvedő nőnél, aki rövid ideig klaritromicin-kezelést kapott (1 g / perc). nap 3 napig) [61]. Mivel a klaritromicin, az eritromicinhez hasonlóan, a CYP3A4 gátlója, a hepatotoxikus reakciók kialakulásának kockázata jelentősen megnőhet a gyógyszerkölcsönhatások jelenlétében, valamint az alapbetegség hátterében [60].

A biztonság szempontjából egy másik jól tanulmányozott makrolid az azitromicin. Az eritromicin és a klaritromicin mellett ez az egyik legszélesebb körben alkalmazott gyógyszer ebben a csoportban a világon, egyes országokban fogyasztása szempontjából jelentősen megelőzi a többi makrolidot. Például az Egyesült Államokban 2009-ben az azitromicin az összes gyógyszer között az 5. helyet foglalta el a receptek száma alapján (53,8 millió recept) [62].

Kémiai szerkezete szerint az azitromicin azalid (15-tagú makrolid), és számos előnnyel rendelkezik más makrolidokkal szemben, többek között a lehetséges hepatotoxicitás szempontjából. A jelentéktelen anyagcsere és a gyógyszerkölcsönhatások elhanyagolható kockázata mellett ez az azitromicin más makrolidokhoz képest lényegesen alacsonyabb (kumulatív) dózisával is jár. Például légzőszervi fertőzések esetén az eritromicin adagja 14 000-20 000 mg, klaritromicin - 7 000-10 000 mg, josamicin - 10 500-15 750 mg, míg az azitromicin - 1500 mg.

Az azitromicin alacsony hepatotoxicitási potenciálját a farmakoepidemiológiai vizsgálatok eredményei igazolják. Chang C. Y. és Schiano T. D. áttekintő cikke 7 prospektív és retrospektív tanulmány adatait közli, amelyek az általános orvosi gyakorlatban alkalmazott kábítószer-hepatotoxicitás vizsgálatának szenteltek [63]. Egyikük sem tárta fel az azitromicin által okozott májkárosodást. A Pubmed publikációkat tartalmaz csak 4 reverzibilis intrahepatikus kolesztázis esetről, amikor felnőtt betegeknél azitromicint szedték, akik többségének további kockázati tényezői voltak [64–67]. Gyermekeknél csak a májenzimek tünetmentes emelkedését írták le [68].

Az FDA spontán mellékhatások jelentési adatbázisában (AERS) az azitromicinnel kezelt betegeknél 24 DILI-esetet (19 felnőttnél és 5 gyermeknél) regisztráltak 1991/1/1000 és 2000/7/19 közötti időszakra, 5 esetben mely azitromicint alkalmazták potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (paracetamol és / vagy NSAID-k) együtt [69]. Ebben az időszakban az azitromicin-receptek száma meghaladta a 200 milliót, így a súlyos hepatotoxikus reakciók előfordulási gyakorisága kevesebb volt, mint 0,01 eset 100 000 receptre (kevesebb, mint 1 eset 10 000 000 receptre). A WHO adatbázisában (VigiBase) nincsenek jelentések azitromicinnel kezelt gyermekek és serdülők súlyos DILI-ről [54]. Meg kell jegyezni, hogy ennek az adatbázisnak az elemzése során csak két makrolidot azonosítottak, amelyek használata 18 év alatti személyeknél hepatotoxicitással társult - az eritromicin és a josamicin..

Az FDA honlapja (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommissions/CommissionsMeetingMaterials/PediatricAdvisoryComm Committee/UCM204775.pdf) tartalmaz egy dokumentumot is, amely az azitromicin gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásakor jelentett forgalomba hozatalt követő nemkívánatos események elemzését tartalmazza. Az elemzés az AERS rendszer adatain alapul, amely üzeneteket kap a gyógyszergyártóktól, az orvosi és gyógyszeripari dolgozóktól és a betegektől. A 2005. június 10-től 2009. szeptember 30-ig terjedő időszakban az AERS három súlyos DILI-esetet kapott az azitromicint szedő gyermekeknél, amelyek közül az egyikben májtranszplantációra volt szükség, de okozati összefüggést a gyógyszerrel nem sikerült bizonyítani. ezek közül, mivel minden betegnek más tényezője volt, amely DILI-t okozhat, ideértve a krónikus szívelégtelenséget, más hepatotoxikus hatású gyógyszerek alkalmazását és az akut vírusos hepatitist.

Más makrolidokat ritkább alkalmazásuk miatt kevésbé tanulmányoznak a farmakoepidemiológiai vizsgálatokban, azonban használatuk során DILI-ket is leírtak, beleértve a súlyosakat is [71-73].

A makroliddal rokon vegyületek közül a telitromicin, a ketolidcsoport egyetlen tagja okozza a legnagyobb aggodalmat a hepatotoxicitás kockázata szempontjából. E gyógyszer alkalmazásával az ALT szint enyhe vagy közepes növekedését regisztrálták még a forgalomba hozatal előtti vizsgálatok szakaszában is. Különösen a klinikai vizsgálatok harmadik fázisában szignifikánsan gyakrabban figyelték meg az ALT szint emelkedését a telitromicint kapó betegek csoportjában, mint a placebo csoportban. A gyógyszer orvosi gyakorlatban történő alkalmazásakor súlyos hepatotoxikus reakciókról számoltak be, beleértve azokat is, amelyek májtranszplantációt igényelnek és halálos kimenetelűek. Az FDA adatbázisában szereplő, a forgalomba hozatal utáni adatok elemzése alapján kiszámították a telitromicin alkalmazásával járó májelégtelenségről szóló jelentések gyakoriságát, amely 167 eset volt 1 millió emberévre [74]. A gyártó adatai szerint a telitromicin által kiváltott hepatitis 10 eset kezelt betegenként 7 eset gyakoriságával fordul elő [75]. Az FDA mellékhatások adatbázisába beérkezett spontán jelentések elemzése azt mutatta, hogy a telitromicin alkalmazásakor a hepatotoxicitás kockázata 82% -kal magasabb, mint más gyógyszerek alkalmazásakor [76]. A telitromicin által okozott DILI-t a tünetek gyors megjelenése jellemzi, ideértve a sárgaságot, a lázat, a hasi fájdalmat és bizonyos esetekben az ascitist [10]. A nemrégiben jelentett hepatotoxicitási 42 esetből 25-ben sárgaság alakult ki, 32-en kórházi kezelést igényeltek, 14-ben súlyos DILI-t diagnosztizáltak (4. és 5. fokozat), egy betegnél májtranszplantációt végeztek, négy pedig meghalt [77]. A telitromicin újbóli beadása olyan betegnek, akinek az előző kúra során nemkívánatos májhatásai voltak, akut hepatitis relapszus alakult ki [78]. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban a hepatoxicitás miatt a gyógyszer alkalmazása a közösségben szerzett tüdőgyulladás eseteire korlátozódik, amelynek kórokozói rezisztensek más antibiotikumokkal szemben.

Fluorokinolonok

A szérum ALT-szintjének mérsékelt növekedését a fluorokinolonok csoporthatásaként tekintik. A forgalomból kivont trovafloxacin és temafloxacin alkalmazásakor megfigyelt súlyos DILI-k a szerkezetükben difluor-fenil-gyök jelenlétével járnak. Egyéb fluorokinolonok, még akkor is, ha kezdeti májbetegségben szenvedő betegeknél alkalmazzák őket, beleértve a tuberkulózis elleni kezelések részeként nyújtott hosszú távú kezelést is, ritkán okoznak súlyos hepatotoxikus reakciókat [12, 79, 80],

Figyelembe véve az e csoportba tartozó gyógyszerek nagy mennyiségű fogyasztását, úgy gondoljuk, hogy a fluorokinolonok alkalmazásakor a hepatotoxikus reakciók gyakorisága, különösen súlyos, nagyon alacsony [11]. Például a franciaországi farmakovigilanciai adatok szerint a hepatitis, a nekrózis és a májelégtelenség előfordulása a levofloxacin esetében kevesebb, mint 1 eset / 5 millió recept [81]. A moxifloxacin alkalmazásakor a hepatotoxikus reakciók kockázata nagyobb lehet. A klinikai vizsgálatok és a farmakovigilanciai adatok arra utalnak, hogy a betegek kb. 1–5% -ánál emelkedett májenzimek figyelhetők meg [82]. Az irodalom legalább 9 halálesetet ír le a DILI miatt, amikor ezt a gyógyszert használják [10]. Májelégtelenség eseteit, beleértve a haláleseteket is, más fluorokinolonok, különösen a ciprofloxacin és a levofloxacin alkalmazásával írták le. A gemifloxacin alkalmazásával járó hepatocelluláris elváltozásokat még nem írták le, de úgy gondolják, hogy ez elsősorban annak rövid piaci jelenlétének köszönhető [10]..

Aminoglikozidok

Az aminoglikozidok intrinsic hepatotoxicitásának lehetősége csekély vagy egyáltalán nincs [10], azonban vannak olyan esetek, amikor súlyos DILI-t alkalmaznak [83]. A májbetegségben szenvedő betegeknél fokozott a nefrotoxikus reakciók kialakulásának kockázata az aminoglikozidokkal szemben [84].

Tetraciklinek és glicilciklin

A fent említett nagy dózisú tetraciklinek intravénás beadása a hepatotoxicitás magas kockázatával jár, azonban alacsony dózisok szájon át történő alkalmazásakor e csoportba tartozó gyógyszerek nagyon ritkán okoznak DILI-t. Az egyik vizsgálatban a DILI előfordulása 1 eset volt 18 millió napi adagra, egy másik esetben - 3,7 eset 100 000 felhasználóra vagy 1,5 eset 100 000 receptre [23, 85]. A mikrovezikuláris steatosis jellegzetes májkárosodás, amelyet magas intravénás dózisok és alacsony orális dózisokkal járó kolesztázis okoznak [10]. Az Orosz Föderációban be nem jegyzett minociklin, a nitrofurantoin mellett, leggyakrabban az antibakteriális gyógyszerek között krónikus autoimmun hepatitist okoz [86].

Ha a glicilciklin tigeciklin DILP glicilciklin csoportjának nemrégiben megjelent képviselőjét alkalmazzuk, a piacon még nem írták le [10]..

Szulfonamidok és ko-trimoxazol

A szulfonamidok és a ko-trimoxazol kolesztázist és májsejtekrózist okozhatnak. Eset-kontroll vizsgálatban a DILI szulfonamidokkal történő kialakulásának esélyaránya 11,4 volt, és a 10 napos kúrát kapott millió betegre jutó kórházi ápolások száma 4,8 eset volt [56]. Ebben a csoportban a leginkább hepatotoxikus gyógyszer a szulfaszalazin [10]. Egy brit vizsgálat eredményei szerint a májból származó mellékhatások gyakorisága 1000 fogyasztóból 1 és hasonló, mint az amoxicillin / klavulanát esetében [23]. A szulfonamidok hepatotoxikus reakcióinak többsége enyhe és a kezelés abbahagyását követően néhány héten belül önmaga megszűnik, de súlyos mellékhatásokról is beszámoltak, többek között fulmináns májelégtelenség eseteiről ko-trimoxazollal [87, 88]. A szulfonamidok hepatotoxikus reakcióinak kockázata nagyobb a lassú acetilátorokban [89].

Linkozamidok

A legjobban vizsgált gyógyszer a lincosamid csoportban a klindamicin. Vegyes típusú májkárosodás jellemzi [10]. A betegek 50% -ában az ALT szint tünetmentes növekedése figyelhető meg, amely a folytonos kezelés ellenére normalizálódik [2]. A súlyos DILI ritka [90].

Oxazolidinonok

Hosszú távú linezolid-kezelés során egyetlen súlyos májelégtelenségről és tejsavas acidózisról számoltak be, és a májbiopszián mikrovezikuláris steatózist azonosítottak [91]. Ez a károsodás a mitokondrium diszfunkciójával jár együtt a gyógyszer hatása alatt [92].

Nitrofuránok

A legjobban tanulmányozott gyógyszer ebben a csoportban a nifurantoin. Akut (kolesztatikus vagy granulomatózus) hepatitist [56] vagy krónikus autoimmun hepatitist okozhat antinukleáris antitestek, simaizom antitestek, hipergammaglobulinémia és tipikus szövettani leletek képződésével [86]. A DILI gyakorisága alacsony - körülbelül 0,0003% [2]. A gyógyszer hosszú távú (több mint 10 napos) használatát az egyik fő kockázati tényezőnek tekintik. A prognózis általában jó, általában a gyógyszer megvonása gyors javuláshoz vezet. A hepatoxikus reakciókat főként nőknél írják le, ez azonban összefüggésben áll a nitrofurantoin túlnyomó többséggel történő alkalmazásával a szövődmény nélküli húgyúti fertőzések megelőzésében és kezelésében ebben a betegcsoportban..

Egyéb antibakteriális gyógyszerek

A hiperbilirubinémia a leggyakoribb mellékhatás a fuzidinsav hosszú távú alkalmazásakor [93]. Dózisfüggő kolesztatikus reakciókat okozhat, különösen intravénás alkalmazás esetén. Ezek az elváltozások két, az epe károsodott kiválasztásának mechanizmusán alapulhatnak a gyógyszer hatása alatt [94].

A nitroimidazol-származékokat, köztük e csoport legelterjedtebb gyógyszerét, a metronidazolt ritkán társítják hepatotoxicitással, különösen súlyos. A rendelkezésre álló szakirodalomban csak egy jelentés található a fulmináns májelégtelenség kialakulásáról, amikor ezt a gyógyszert szedik egy fiatal nőnél, aki korábban sárgaságú volt, valamint négy mérsékelt vagy súlyos hepatotoxicitásról számoltak be, köztük egy olyan esetet, amelynél májtranszplantációt igényelnek a hatalmas szubakut nekrózis miatt. metronidazol és spiramicin kombinált gyógyszert kapó betegeknél [73].

A kloramfenikol alkalmazásakor ritkán kolesztázist és sárgaságot írtak le. Mivel a gyógyszer több évtizede történő használata a legtöbb országban szigorúan korlátozott a súlyos hematológiai reakciók miatt, ezért a főként Észak-Amerikában és Nyugat-Európában végzett farmakoepidemiológiai vizsgálatokban nem lehet felmérni annak hepatotoxikus reakcióinak kockázatát. A kloramfenikol a máj mikroszomális enzimjeinek gátlója, ezért a gyógyszeres interakciókkal megnőhet a hepatotoxicitás kockázata..

Az antibakteriális szerek alkalmazásakor a hepatotoxikus reakciók részletesebb leírását a táblázat tartalmazza. (lásd a "A legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális szerek által okozott hepatotoxikus reakciók gyakorisága és jellemzői [10]" táblázatot a 32-33. oldalon).

Így az antibakteriális gyógyszerek, a hepatotoxikus reakciók viszonylag alacsony gyakorisága ellenére, különösen a súlyosak, általában DILI-t okozhatnak. Az antibiotikumok felírásakor figyelembe kell venni az ismert kockázati tényezőket, beleértve azokat is, amelyek a specifikus gyógyszerekre jellemzőek (lásd a „Legszélesebb körben alkalmazott antibakteriális szerek által okozott hepatotoxikus reakciók gyakorisága és jellemzői [10]” táblázatot a 32–33. Oldalon). Sok esetben a hepatotoxikus antibiotikus reakciók sajátos természetűek és nem számíthatók előre, ezért, mielőtt a fejlődésükhöz hozzájáruló genetikai tényezőket azonosítják és a rutinszerű használatra rendelkezésre álló farmakogenetikai teszteket kidolgozzák, a súlyos DILI megelőzésének fő intézkedése az orvosok és a betegek ébersége. a hepatotoxicitás jelei és megjelenésük esetén - a gyógyszer gyors megvonása [10].

Irodalom

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. és mtsai. Kábítószer okozta májkárosodás: 461 incidens elemzése, amelyet 10 év alatt nyújtottak be a spanyol nyilvántartásba // Gasztroenterológia. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Az antibakteriális szerek hepatoxicitása: Patomechanizmusok és klinikai // Fertőzés. 2010; 38: 3–11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. és mtsai. Gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitás: 26 beteg klinikai és biokémiai jellemzői és az irodalom áttekintése // Recenti Prog Med. 2011, jún; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Gyógyszer által kiváltott májbetegségek. Pathol Biol (Párizs). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Az idioszinkratikus gyógyszerek által kiváltott májkárosodás epidemiológiája // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles M., Toscano E., Cotta J. és mtsai. Antibiotikumok által kiváltott máj-toxicitás: mechanizmusok, klinikai jellemzők és okozati összefüggések értékelése 2010. július 2.; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. A gyógyszer okozta hepatotoxicitás: adatok a szerb farmakovigilanciai adatbázisból // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, ápr; 20 (4): 416-423.

A hivatkozási lista további részével kapcsolatban kérjük, forduljon a szerkesztőséghez.

E. A. Ushkalova *, az orvostudományok doktora
E. A. Korovjakova **, az orvostudomány kandidátusa, egyetemi docens

* Az FGBU NTs AGiP, az Orosz Föderáció Egészségügyi és Társadalmi Fejlesztési Minisztériumának V. I. Kulakov akadémikus nevét viseli,
** RUDN, Moszkva

Májelégtelenség

Általános információ

A máj számos funkciót lát el a testben, a test „biokémiai laboratóriuma”. E szerv különféle betegségei vagy elváltozásai (mérgek, toxinok) esetén májelégtelenség alakul ki. A "májelégtelenség" kifejezés a májfunkció különböző rendellenességeivel társuló tünetegyüttes kombinálására szolgál, aminek eredményeként kialakul az eltérés a test szükségletei és a máj funkcionális képességei között..

A máj fő funkciói (méregtelenítés, szintetikus, az anyagcsere folyamatok szabályozása) különböző mértékben károsodnak. Ha a máj fehérje-képző funkciója önmagában zavart, ez a májsejtek elégtelenségének szindróma. A májsejtek elégtelenségét a vér albumin szintje alapján értékelik. Ha egy vagy több funkció károsodott, akkor a funkcionalitás kompenzálható, vagy előrehaladhat a kóma kialakulásáig. Ebben a tekintetben nincs egyetlen meghatározása a "májelégtelenségnek". Egyes szerzők a májelégtelenséget annak működésének bármilyen megsértésének tartják, míg mások úgy vélik, hogy ez a kifejezés csak a máj encephalopathia kialakulása esetén érvényes - a dekompenzált májelégtelenség szövődménye..

A funkciók dekompenzációjának oka az eredetileg egészséges máj toxikus, vírusos vagy ischaemiás károsodásával járó hepatociták hatalmas nekrózisa vagy a krónikus májbetegség súlyosbodása, amikor bármilyen okból (vérzés, májműtét cirrhosis vagy tumor miatt) krónikus betegség akut dekompenzációja alakul ki. A májelégtelenség kialakulása azt jelzi, hogy a májsejtek több mint 75-80% -a kimaradt a működéséből. A szerv méregtelenítő funkciója romlik, és számos mérgező anyag (indol, ammónia, skatol, fenol, zsírsavak) kerül a szisztémás keringésbe, ami encephalopathia és kóma kialakulását idézi elő..

A májelégtelenség leggyakrabban az akut és krónikus vírusos hepatitis hátterében alakul ki. A férfiak okai között a második helyen szerepel az alkoholos májkárosodás a cirrhosis kialakulásával. A nők akut májelégtelensége főként a vírusos hepatitis E-vel társul, különösen terhesség alatt, ami akár 25% -kal is növeli a halálozást. Ebben a cikkben megvizsgáljuk ennek az állapotnak a tüneteit és a korrekció fő irányait.

Patogenezis

Ennek az állapotnak a patogenezise a májsejtek masszív károsodásán (nekrózison) alapul, amelynek következtében a máj és más szervek - elsősorban a központi idegrendszer, a tüdő, a vesék, a hemodinamika, a szöveti perfúzió és a metabolikus acidózis kialakulása - károsodnak. Végül súlyos, többszörös szervi elégtelenség alakul ki. A nekrózis a károsító tényezőre adott hiperimmun válasz eredménye. A folyamat elterjed, nagyszámú egészséges hepatocitát bevonva, és láncreakció jellegű, masszív károsodás kialakulásával. A májelégtelenség súlyossága a károsodott májsejtek számától és haláluk időtartamától függ. Ha korábban azt hitték, hogy a májsejtek halálának mechanizmusa a nekrózis kialakulásában áll, most haláluk másik mechanizmusát fontolgatják és tanulmányozzák, nevezetesen az apoptózist (vagyis az önprogramozott sejthalált). Kiderült, hogy súlyos sejtkárosodás esetén nekrózis alakul ki, és jelentéktelen károsodás esetén az apoptózis érvényesül.

Mivel a máj részt vesz a szénhidrát-, zsír- és fehérje-anyagcserében, a vitaminok szintézisében, működésének károsodása esetén ezek a mutatók megváltoznak. A szénhidrát-anyagcsere rendellenességeit a hipoglikémiára való hajlam jellemzi, amely a májban lévő glikogén mennyiségének csökkenésével jár. A betegek hipoglikémiája szédülésben, gyengeségben és különféle autonóm rendellenességekben nyilvánul meg. A zsíranyagcsere rendellenességei a trigliceridek, a koleszterin, a foszfolipidek, az epesavak, a lipoproteinek szintézisének megsértésével nyilvánulnak meg. A vérben a lipoproteinek és a koleszterin szintje csökken, a bélben epesav-hiány lép fel. A fehérje anyagcseréjének zavara az albumin csökkenésével jár a vérben, amelynek szintézise élesen csökken. Hiányuk szöveti hiperhidráció és ödéma megjelenéséhez vezet (portális hipertóniával az ascites jelenik meg). Az α és a β-globulinok szintézise is csökken. A diszproteinémia az albumin-globulin együttható csökkenéséhez vezet.

A fontos koagulációs faktorok szintézise megszakad, ami vérzés kialakulásához vezet. A protrombin index a májelégtelenség súlyosságának jelzőjeként szolgál - minél alacsonyabb, annál súlyosabb a károsodása. A transzportfehérjék szintézise károsodott, ami vashiány és B12-hiányos vérszegénység kialakulását okozza. A vitaminok szintézise is megszakad, különösen az A és B6 vitaminok. Hormonális rendellenességek fordulnak elő a transzportfehérjék hiánya és a májban a hormonok átalakulásának megsértése miatt.

Mivel az aminosavakat nem használják a fehérjeszintézisben, megnő a vérben lévő mennyiségük (hyperaminoacidemia), és a vizelettel való kiválasztásuk növekszik (a vesék nem képesek újra felszívódni és visszavezetni a véráramba). Minél jobban károsodik a májfunkció, annál magasabb az ammónia szintje a vérben (ez a fehérje-anyagcsere mérgező végterméke), mivel a máj a termék szerves semlegesítésének fő szerve, és anyagcseréjét nem idézi elő a karbamid képződésében..

Az antitoxikus funkció gyengülése a toxikus termékek - a belekből származó indol, skatol, nitrobenzol, fenol, putreszin - semlegesítésének csökkenésében fejeződik ki. A máj makrofágjainak gyengülése csökkenti a máj gátfunkcióját: antigének, mikrobák, toxinok és immunkomplexek kerülnek a véráramba, ezért az ilyen betegeknél gyakran fertőző, allergiás és immunbetegségek alakulnak ki. A toxémia még kialakul is, magas lázzal, leukocitózissal, az eritrociták hemolízisével, veseelégtelenséggel és az eróziók megjelenésével a belekben. A mérgező anyagok agyra gyakorolt ​​hatása (főleg az ammónia) gátolja a benne lévő folyamatokat, májkefalopathiát okozva, amely kómává válik.

Osztályozás

A májelégtelenség a fejlődés sebességétől függően a következőkre oszlik:

  • Éles.
  • Krónikus.

Az akut májelégtelenséget gyorsan progresszív betegség jellemzi, és a halálozások nagy százaléka kíséri. Van még egy kifejezés az akut májelégtelenségre - "fulmináns májelégtelenség", valamint "hiperakut" és "szubakut". Mindegyik egy korábban egészséges máj gyorsan kialakuló diszfunkciójára és az encephalopathia kialakulására utal. Az akut forma súlyos koagulopathiában (véralvadási rendellenesség) és változó mértékű máj-encephalopathiában nyilvánul meg. Hiperakut kúrával az encephalopathia jelei a sárgaság megjelenése után 1-7 nappal jelentkeznek, akut esetén 8-28 napig, szubakut esetén pedig 4-12 hét múlva..

Akut májelégtelenség alakul ki vírusos hepatitisszel, mérgezéssel, ipari méreganyagokkal, alkoholos helyettesítőkkel, gyógyszerekkel, herpeszvírussal és citomegalovírussal, Coxsackie vírussal, májtályoggal járó szeptikémiával, nem csoportos vér transzfúziójával. Időszerű kezeléssel ez a forma visszafordítható lehet..

Krónikus májelégtelenség fordul elő a máj cirrhosisával, ennek a szervnek a daganataival. Krónikus elégtelenség elektrolit zavarokkal is lehetséges, és a portoszisztémás tolatási műveletek után alakul ki..

Lassan fejlődik - több hét vagy hónap. A provokáló tényezők (alkoholfogyasztás, gyomorvérzés, egyidejű fertőzés, fáradtság, nagy mennyiségű asciticus folyadék eltávolítása vagy nagy adag diuretikumok szedése) jelenléte azonban gyorsan előidézi a májkóma kialakulását..

A májelégtelenség következő szakaszait különböztetik meg:

  • Kezdeti (vagy kompenzált).
  • Súlyos (a májfunkció dekompenzációja jellemzi).
  • Terminál.

Vannak olyan típusok is:

  • Abszolút és relatív májelégtelenség (a máj túlterhelésének hátterében jelenik meg).
  • Összesen - vele együtt minden májfunkció csökken.
  • Részleges - megsértik bizonyos funkciókat.
  • Kisebb májelégtelenség - encephalopathia nélkül jelentkezik.
  • Nagy májelégtelenség fordul elő encephalopathiával.

Okoz

A krónikus elégtelenség kialakulásának okai:

  • Cirrózis.
  • Daganatok.
  • Parazita májbetegségek (alveococcosis).
  • A progresszív krónikus hepatitis súlyos formái.
  • Szklerotizáló cholangitis.

Májelégtelenséget kiváltó tényezők krónikus betegségek esetén:

  • Alkoholfogyasztás.
  • Túlzott fehérjetartalom.
  • Testmozgás.
  • Folyadékveszteség hasmenés, hányás, vizelethajtók szedése vagy aszcitikus folyadék eltávolítása miatt.
  • Vérzés vérszegénység és hipovolémia kialakulásával.
  • Vérátömlesztés.
  • Sebészeti beavatkozások.
  • Benzodiazepin, antidepresszánsok, morfin szedése.

Ha akut májelégtelenségről beszélünk, akkor azt a következők okozzák:

  • Gyógyszerek szedése. Hepatotoxikusak a nitrofuránok, paracetamol, barbiturátok, rifampicin, inhalációs érzéstelenítők, klórpromazin, szulfonamidok.
  • A gyógyászati ​​elváltozások különböző módon haladnak: a májenzimek tünetmentes növekedésétől az akut májelégtelenségig és a cirrhosistól kezdve. Ismeretes, hogy a 10 g paracetamol napi adagja hepatotoxikus, de napi 3-4 g bevétele esetén veseelégtelenség esetei figyelhetők meg. Az akut májelégtelenség esetei a cefotaxim, a ceftriaxon, a cefazolin, a cefuroxim, valamint a fluorokinolonok (ciprofloxacin, levofloxacin) során fordulnak elő. A szulfonamidok közül a leginkább hepatotoxikus a szulfaszalazin. Leggyakrabban a szulfonamidok szedésekor a hepatotoxikus reakciók könnyűek, de a ko-trimoxazol alkalmazása után fulmináns elégtelenségről számoltak be. Érdemes kiemelni a rákos betegeknél alkalmazott citosztatikumokat is, amelyek gyakran májelégtelenséghez vezetnek..
  • Mérgezés hepatotrop mérgekkel (tetraklór-etán, foszfor, szén-tetraklorid, toluol-nitrátok, arzén, diklór-etán, kloroform).
  • Májsérülés.
  • Gomba mérgezés.
  • Szeptikus körülmények.
  • Súlyos égési sérülések, szeptikus abortusz, sokk.
  • Vírusos májkárosodás.
  • Autoimmun hepatitis, amelyet gyorsan progresszív, súlyos lefolyás jellemez.
  • A májvénák és artériák trombózisa.
  • Iszkémiás májkárosodás akut miokardiális infarktus, szívmegállás és hosszan tartó újraélesztés esetén.

Májelégtelenség tünetei

A májelégtelenség gyakori jelei férfiakra és nőkre:

  • Sárgaság, amikor a máj nem képes metabolizálni a bilirubint. Megjelenése kedvezőtlen jelnek számít, mivel a szövetének jelentős károsodását jelzi. Minél magasabb a bilirubin szintje, annál súlyosabb a hiány a betegben.
  • Földes szürke bőrszín, sárgaság.
  • Gyenge látás a sötétben, ami a vitamin metabolizmus károsodását jelzi.
  • Hányinger, hányás, rossz étvágy, gyengeség és fáradtság.
  • Máj tenyér (tenyér erythema) - a tenyér szimmetrikus vörössége, különösen az első ujj területén. Megnyomásakor a vörösség eltűnik és az expozíció leállítása után gyorsan megjelenik.
  • Málna sima nyelv a papilláris sorvadás miatt.
  • Vaszkuláris csillagok - angiomák, amelyekből az edények kis ágai sugárzás formájában távoznak. A nyak, az arc, a váll, a kezek és a törzs bőrén jelennek meg. A száj nyálkahártyáján vaszkuláris pókokat (ún. Telangiectasiasokat) észlelnek.
  • A betegek harmadában állandó hőmérséklet-emelkedést észlelnek dekompenzált cirrhosis esetén. Ez annak köszönhető, hogy a belekből a baktériumok a portoszisztémás biztosítékokon keresztül jutnak be a véráramba. A májelégtelenség terminális szakaszában septicemia alakulhat ki..
  • Az ascites kialakulását a progresszív fibrotikus szervkárosodás és a portális hipertónia kialakulása figyeli meg. Az ascites az albuminszint csökkenésével is társul.
  • Emésztőrendszeri vérzés, orrvérzés, garat vagy injekció helyei.
  • Az aritmiák (fibrilláció, kamrai extrasystolák), myocarditis, pericarditis, bradycardia, tüdőödéma dekompenzált májelégtelenséget jeleznek.
  • Májszag.
  • A mozgászavarok és a mentális rendellenességek az encephalopathia kialakulásának jelei.
  • Veseelégtelenség.

Vannak nemi jellemzők is:

  • Férfiaknál az emlőmirigyek megnagyobbodása (egyoldalú vagy bilaterális gynecomastia), impotencia, herezorvadás tárul fel. Van egy női típusú szőrnövekedés is, a szőr eltűnése a mellkason, a hason és az állon. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a máj elveszíti az ösztrogének inaktiválásának képességét, és feleslegesen felhalmozódnak a férfiaknál.
  • A nők tüneteit a szeméremszőrzet csökkenése, a vágy csökkenése, a méh és az emlőmirigyek sorvadása, valamint a menstruációs rendellenességek jellemzik..

A májelégtelenség kezdeti szakaszában a beteg állapota továbbra is kielégítő, kifejezhetetlen dyspepsia van (hányinger, hányás). A májfunkciós mutatók kissé megváltoznak. Kifejezett stádiumban jelentős gyengeség, sárgaság, láz, diszpeptikus szindróma, hipovitaminosis, ödéma, vérzéses megnyilvánulások jelennek meg.

Mély anyagcserezavarok, különböző szervek dystrophiás jelenségei, kifejezett kimerültség jellemzi. A közeledő májkóma jelei. A terminális stádiumban markáns gyengeség, sárgaság, májlégzési szag, viszketés, ödéma, ascites figyelhető meg. Szeptikus láz kialakulása lehetséges. Ezt követően hipotermia alakul ki, és csökken a vérnyomás. A reflexek csökkentek, az arc maszkos, klónos görcsök és izomrángások vannak. Megváltozik a légzési ritmus, eltűnik a pupillák reakciója, kialakul a precoma és a kóma.

A precoma a tudatzavarral, a delíriummal, a kéz és a szemhéj remegésével, beszédzavarokkal, fokozott reflexekkel, kézírás zavarával nyilvánul meg. Az elektroencefalogramon az α-ritmus lelassul és σ-hullámok jelennek meg. Májkómában a tudat hiányzik, az arc maszkszerűvé válik, májszag jelenik meg, az ingerekre adott reakció eltűnik, klónusos görcsök jelennek meg, a záróizmok működése megszakad, a légzés leáll..

Elemzések és diagnosztika

A májelégtelenség diagnózisa biokémiai klinikai és elektroencefalográfiai adatokon alapul:

  • Megnövekedett bilirubinszint (közvetlen és közvetett).
  • Az AST, az ALT és az alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése.
  • A maradék nitrogén, ammónia és más mérgező termékek szintje nő.
  • Az albumin tartalma a vérben csökken.
  • Fokozott timol teszt.
  • Csökkenti a fibrinogén, nátrium, kálium és koleszterin szintjét.
  • Csökkent vérlemezkeszám.
  • Alvadási faktorok szintjének csökkenése.
  • Hipoglikémia a megemelkedett inzulinszint miatt.
  • Szerológiai vizsgálatok vírusos hepatitisre.
  • Autoimmun markerek.

Néha instrumentális kutatási módszert alkalmaznak - hepatográfiát, amelyet egy bengáli rózsa gyógyszerrel végeznek. Azzal, hogy miként változik a bengáli rózsa máj felszívódásának sebessége és mértéke, következtetést vonunk le a májelégtelenség mértékéről.

Májelégtelenség kezelése

Ennek az állapotnak a kezelése a következőket tartalmazza:

  • Az alapbetegség kezelése.
  • Infúziós terápia a térfogat és a víz-elektrolit rendellenességek kiküszöbölésére.
  • Csökkent vér ammóniaszint.
  • Koagulopathia kezelése (napi 300 mg K-Menadion hemosztatikus gyógyszeranalógot használjon).
  • Az agyi ödéma elleni küzdelem (szájon át történő diuretikumok és intravénásan ozmotikus vizelethajtó mannit).
  • A fehérje bevitelének korlátozása (a fehérje legfeljebb 30-40 g, a zsírok legfeljebb 60 g naponta és a szénhidrátok legfeljebb 200 g).
  • Akut májelégtelenség esetén a béltisztítást végzik a bomlástermékek felszívódásának csökkentése érdekében. Az intravénás folyadékokat napi 3000 ml-ig injektálják. Ez lehet glükózoldat, Neohemodes, 30% mannit, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. A vérzéscsillapítás rendellenességeinek kiküszöbölésére a plazmát transzfúzióval, vérszegénység esetén pedig az eritrocita tömeget transzfúzióval látják el.

A vírusos hepatitis B-ben nukleozid analógokat írnak fel: Lamivudine, Entecavir, Tenofovir, Telbivudine, amelyek jó eredményeket adnak. A nukleozid analógokat rövid ideig írják fel. Heprevirális hepatitis esetén aciklovir-kezelést (napi 10-30 mg / testtömeg-kg) végeznek. Vírusos hepatitis A, E és C által okozott májelégtelenség esetén vírusellenes gyógyszerek felírása nem ajánlott. Paracetamollal történő gyógyszerkárosodás esetén aktív szenet írnak fel (1 g / testtömeg-kg az első órában). A lehető leghamarabb írják fel, ha kevesebb mint 4 óra telt el a paracetamol bevétele óta. Ezt követően átállnak az N-acetil-cisztein bevezetésére.

Gombamérgezés esetén a kezelés gyomormosással kezdődik, az aktív szén bevitelével egy szondán keresztül. Az amotoxinhoz (gombaméreghez) kötődik, amely jobb beteg túlélést biztosít. Ezután infúziós terápiát végeznek a vér víz-elektrolit összetételének feltöltésére.

A kezelés további módszerei közé tartozik a májvédők kinevezése, amelyek szilimarinon alapulnak - a bogáncs biológiailag aktív anyagai. A szilimarin (Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil készítmények) hatása azon képességén alapul, hogy ellenáll az α-amanitin (a legmérgezőbb toxin) májsejtek általi elfogásának. A gyógyszer azonban akkor hatékony, ha a gombamérgezést követő első 48 órán belül bevette. A szilimarint napi 30-40 mg / testtömeg-kg-ban írják fel, beadásának folyamata 3-5 nap. A szilimarint gyakran kiegészítik N-acetil-cesteinnel..

A májelégtelenség kezelése autoimmun hepatitisben magában foglalja a glükokortikoszteroidok (prednizolon 40-60 mg naponta) kinevezését. Ha a betegnek javallatai és lehetőségei vannak a korai májtranszplantációra, akkor még glükokortikoszteroidok szedése közben is elvégzik.

Krónikus májelégtelenség esetén fontos:

  • Korlátozott fehérjetartalmú étrend betartása napi 20-40 g.
  • Glükózoldat beadása.
  • Antibiotikumok (Neomycin, Vancomycin) bevezetése a bélbe, amelyek elnyomják a bélben lévő baktériumok által az ammónia képződését.
  • Méregtelenítő terápia (legfeljebb 2,5-3 liter különféle oldat).
  • Gyógyszerek a vér ammónia csökkentésére.

Hyperammonaemia figyelhető meg krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a cirrhosis megjelenése előtti szakaszban. Figyelembe véve az ammónia szerepét a máj encephalopathia kialakulásában, a gyógyszeres taktikának meg kell határoznia az ammónia bélben történő képződésének és felszívódásának, valamint a májban és a vérben való semlegesítésének minden kapcsolatát. A gyógyszereknek három csoportja van:

  • csökkentse az ammónia áramlását a belekből (diszacharidok, nem felszívódó antibiotikumok, amelyek elnyomják a mikroflórát, a bél tisztulása);
  • az ammónia megkötése a vérben (nátrium-fenil-acetát és nátrium-benzoát);
  • semlegesíti az ammóniát az izmokban és a májban (Hepa-Merz készítmény L-ornitin-L-aszpartát hatóanyaggal).

Az ammóniát termelő flóra elnyomásához antibiotikumokat írnak fel (Vancomycin, Ciprofloxacin). Az antibiotikumok szedése magas beöntéssel kombinálódik, amelyek a vastagbelet a lehető legjobban tisztítják. A bélfertőzés a nitrogéntartalmú anyagok eltávolítására szolgál, és különösen fontos, ha gyomor-bélrendszeri vérzés lép fel. A bélben lévő ammónia tartalom csökkentése érdekében laktulózt (Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak gyógyszereket is alkalmaznak, amelyeket napi 30-120 ml-ig szájon át írnak fel, vagy a végbélbe adják be)..

A laktulóz egy szintetikus diszacharid, amely gátolja az ammogenogén baktériumok aktivitását és segít csökkenteni az ammóniát a belekben. Az ammónia anyagcseréjét fokozó gyógyszer - L-ornitin-L-aszpartát. A betegek állapotától függően ezeket a gyógyszereket intravénásan (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) vagy belül (Ornithin-Canon, Hepa-Merz) lehet felírni. Ez utóbbit egy hónapig naponta 3-szor 3 g-ot írják fel orálisan, további három hónapig pedig havonta 10 napot. Ez az elrendezés hatékonyan csökkenti az ammónia szintjét. Az encephalopathia előrehaladtával a betegeknek emelt fejvégű helyzetbe kell kerülniük, trachealis intubáción mennek keresztül. Intravénás mannitot írnak elő a koponyaűri nyomás csökkentésére.